Nació en Matosinhos cerca de Oporto, Portugal en 1933, y desde 1945 a 1955 estudió en la Escuela de Bellas Artes en Oporto, siendo su primer diseño construido en 1954. Entre 1955 y 1958 Siza trabajó con el arquitecto Fernando Tavora. El comienzo de su carrera estará muy vinculado a la coyuntura de su ciudad, marginal en relación a los centros de toma de decisiones asociados a Lisboa, en una situación portuguesa ya marginal en relación a la del resto de Europa, resultándole difícil acceder a encargos a pesar de haber ganado algún concurso y de haber sido publicado en revistas tempranamente. Su trayectoria como docente comienza en la Escuela de Arquitectura ESBAP entre 1966 y 1969. Fue profesor de construcción en 1976. Ha sido además profesor en la Escuela Politécnica de Lausanne en la Universidad de Pennsylvania, en la Escuela de Diseño para Graduados en la Universidad de Harvard junto con Kenzo Tange. Actualmente continúa enseñando en la Escuela de Arquitectura de Oporto. A partir de la Revolución de los Claveles y el acceso de la izquierda al gobierno, será un miembro fundamental del SAAL, creado en 1974 «para apoyar a través de los Ayuntamientos las iniciativas de la población mal alojada y facilitar su colaboración en la transformación de sus propios barrios, invirtiendo los propios recursos latentes, eventualmente monetarios» (decreto de creación).
La posición razonablemente pragmática de Siza le permitió desarrollar algún proyecto, en una época más signada por las tormentosas discusiones ideológicas que por las obras. En la década de los ochenta hace su irrupción en el star system, comenzando a ser publicado por las revistas más prestigiosas y a recibir encargos en el extranjero. Su postura ante el contexto o ante la tecnología, su propia trayectoria, lo transforman en ejemplo paradigmático de mediación entre lo local y lo global. No le preocupa particularmente la coherencia de sus referencias lingüísticas recurriendo tanto a la arquitectura vernácula como a una arquitectura moderna que le es ajena. Su estrategia fundamental es la de tratar de ejercer seducción a partir de una gran concentración de valores plásticos, prefiriendo casi siempre una estética de lo inacabado, de lo fragmentado, de lo deformado, más que utilizar formas pregnantes, perfectas.