Tlatelolco, ubicada al norte de la isla de la gran Tenochtitlán, compartía su organización dual con la sección central citad in a que estaba en lo que ahora es el Zócalo. Por ello, Tlatelolco siguió siendo muy importante en los inicios del virreinato. Allí fundaron los franciscanos el colegio de la Santa Cruz de Tlatelolco en 1543, destinado a la enseñanza superior de indios. Su iglesia fue reedificada a fines del siglo XVI y el colegio en el XVII bajo la advocación de San Buenaventura. La iglesia fue concluida en 1610 y está clasificada dentro del barroco sobrio. Tiene amplias dimensiones y planta de cruz latina con crucero y cúpula. Se conserva el relieve de Santiago y las pechinas de las cúpulas con los cuatro evangelistas. Asentada sobre plataformas prehispánicas y rodeada por construcciones de mediado del siglo XX, representa la época del virreinato dentro de la Plaza de las Tres Culturas, de triste memoria por los sucesos de 1968.