El Museo del Templo Mayor abrió sus puertas el 12 de octubre de 1987. Su creación fue consecuencia de las excavaciones arqueológicas realizadas por el Proyecto Templo Mayor en su primera temporada, entre 1978 y 1982, permitieron recuperar una colección de más de 7,000 objetos, así como los vestigios del Templo Mayor de Tenochtitlan y de algunos edificios aledaños. Todo ello dio origen a la iniciativa de edificar un museo de sitio para exhibir dicha colección y, al mismo tiempo, complementar la visita de la zona arqueológica. El 21 de febrero de 1978 obreros de la Compañía de Luz y Fuerza localizaron la escultura monumental de Coyolxauhqui, la cual fue excavada por un equipo de Salvamento Arqueológico del INAH. El hallazgo de este monolito marcó un parteaguas en el estudio de la cultura mexica. Esto ocasionó que el plan original del INAH para crear el Museo de Tenochtitlan se transformara en el Proyecto Templo Mayor, gracias al cual se llevó a cabo la exploración del edificio principal de los mexicas, así como de otras importantes estructuras que componían el centro ceremonial de Tenochtitlán, conocido como el Recinto Sagrado Este recinto se distribuye en ocho salas, cuatro en su costado sur y cuantro en su costado norte. El proyecto museográfico original se basa en la distribución misma del Templo Mayor, en el cual se rendía culto a dos divinidades: a Huitzilopochtli, dios solar de la guerra y patrón de los mexicas, y a Tláloc, dios de la lluvia vinculado de manera directa con la agricultura. De esa manera, las cuatro primeras salas están dedicadas a Huitzilopochtli y en un sentido amplio a la guerra, mientras las cuatro últimas tratan sobre Tláloc, la agricultura y la explotación que los mexicas hicieron de los recursos naturales.
Al centro, en el segundo nivel, se encuentra su pieza estelar: la gran escultura circular que representa a la diosa lunar Coyolxauhqui. Se trata de la joya principal del Museo del Templo Mayor, no sólo por su magnitud y belleza, sino porque gracias a su hallazgo accidental, dieron inicio las excavaciones del Proyecto Templo Mayor.