Dedicada a San Petronio, patrón de la ciudad (de la que fue obispo en el siglo V), su construcción se remonta a 1390, cuando el ayuntamiento encargó a Antonio di Vincenzo los trabajos de edificación de una gran catedral en estilo gótico, que según las primeras intenciones hubiera debido sobrepasar —en dimensión— a la Basílica de San Pedro, en Roma (el proyecto de tal majestuosidad fue bloqueado por voluntad papal).
La basílica gozó desde un principio de gran prestigio, hasta el punto de ser escogida por Carlos V para su coronación como emperador por parte de Clemente VII en 1530.
Los trabajos se alargaron durante siglos: tras la realización de la primera versión de la fachada, en 1393 se iniciaron las obras para las capillas laterales,que fueron concluidas sólo en 1479. Las decoraciones de la nave central son obra de Girolamo Rainaldi, que las llevó a cabo entre 1646 y 1658.